דאג (ג'ק בלאק) וגריף (פול ראד) הם החברים הכי טובים מאז שהיו ילדים ותמיד חלמו ליצור מחדש את סרטם האהוב מכל הזמנים: ה"קלאסיקה" הקולנועית אנקונדה. כשמשבר אמצע החיים דוחף אותם סוף-סוף לנסות, הם יוצאים לעומק האמזונס כדי להתחיל בצילומים – אבל העניינים מסתבכים כשהם נתקלים באנקונדה אמיתית. מה שהתחיל כסט צילומים פרוע ומצחיק, הופך במהרה למאבק הישרדות קטלני. הסרט שהם כל כך רוצים ליצור עלול לעלות להם בחייהם.